~ La manie ~
Watson décrit bien souvent les signes révélateurs de la "manie" chez son ami : excitation, nervosité, agitation, impatience, énergie inépuisable, hyper activité... Ils correspondent à des périodes de travail acharné. Dès qu'une enquête se présente, Holmes est totalement investi dans son travail, sans aucune modération. Infatigable, il peut passer une nuit blanche sur ses tubes à essais, se lever à l'aube, passer des jours, voire une semaine sans repos. D'une volonté décuplée, d'une énergie à toute épreuve, il éprouve une jouissance exubérante, perd ses inhibitions et la notion du danger. Il fait preuve d'une surestimation de soi, il enfreigne la loi ou se comporte anormalement. Le détective habituellement si policé, peut devenir agressif ou abrupt et blessant envers les autres.
~ La dépression ~
Son excitation cède ensuite la place à l’abattement. "Les explosions d’énergie passionnée de Holmes ... étaient suivies de réactions léthargiques pendant lesquelles il s’allongeait n’importe où avec son violon et ses livres, ne remuait qu’à peine, consentait tout juste à venir s’asseoir à table". (Le Rituel des Musgrave).
Lorsque ses facultés logiques ne sont pas mobilisées, Holmes est un personnage profondément asthénique, en proie "à la plus noire des dépressions". Holmes avoue lui même que l’oisiveté l'épuise. Dans ces phases d'anéantissement, il peut passer des journées entières au lit, ou resté étendu sur le canapé, inerte, dans un état quasi léthargique. Consumé par l'ennui, Holmes déprime. Replié sur lui-même, il n'arrive plus à communiquer, reste des jours sans articuler un mot. Il perd toute motivation, devient négatif se sentant incapable de résoudre les problèmes, déformant sa propre vision de soi, manquant de concentration, perdant la notion du temps.
Dans le Canon, les exemples de ces symptômes sont fréquents. Holmes révèle des signes de lassitude dus au surmenage. Accablé de fatigue dans l'Aventure du Pied du Diable, le docteur Moore Agar lui ordonne formellement de prendre un repos complet, pour s’épargner une grave dépression nerveuse. Lorsque son enquête sur L’Entrepreneur de Norwood lui semble vouée à l'échec, le détective se morfond. Watson le retrouve prostré, yeux fixes et visage défait après une nuit d'insomnie, dans une pièce en désordre jonchée de mégots de cigarette et de journaux. Vidé de toute énergie et de force nerveuse, Holmes se laisse aller jusqu’à défaillir d’inanition. Le soutien de Watson lui est alors indispensable : "J’aurais besoin de votre compagnie et de votre soutien moral aujourd’hui" pour ne pas abandonner et reprendre confiance.